Vedci objavili prepínač v DNA, ktorý dokáže brzdiť rast rakoviny prsníka. Otvára sa nová cesta k liečbe?

Vedci identifikovali nenápadný úsek ľudskej DNA, ktorý môže zohrávať dôležitú úlohu pri spomaľovaní rastu nádorových buniek. Keď ho počas experimentov odstránili, prirodzený mechanizmus potláčajúci ich množenie výrazne zoslabol. Objav by v budúcnosti mohol pomôcť pri vývoji cielenej liečby jedného z najčastejších typov rakoviny prsníka.

Rakovina prsníka patrí medzi najčastejšie onkologické ochorenia žien. Hoci moderná medicína ponúka čoraz účinnejšie možnosti liečby, vedci stále hľadajú spôsoby, ako zastaviť rast nádorových buniek a zabrániť ich ďalšiemu šíreniu. Nový výskum austrálskych odborníkov, o ktorom informoval vedecký portál EurekAlert!, upozornil na pozoruhodný mechanizmus ukrytý priamo v našej DNA.

Výskumníci zistili, že určitá genetická sekvencia pomáha aktivovať procesy, ktoré dokážu obmedzovať množenie buniek rakoviny prsníka. Ak tento úsek DNA chýba, ochranný účinok sa oslabuje.

Nejde pritom o nový liek ani o okamžitý prelom v liečbe pacientok. Objav však odhaľuje ďalšiu časť zložitého mechanizmu, ktorý rozhoduje o tom, ako sa nádorové bunky správajú.

Niektoré hormóny podporujú rast nádoru. Iné ho môžu brzdiť

Výskum sa zameral na takzvaný estrogén-receptor pozitívny karcinóm prsníka (ER+), ktorý predstavuje približne 70 až 80 percent prípadov tohto ochorenia.

Pri tomto type nádoru zohrávajú významnú úlohu estrogény. Keď sa naviažu na príslušné receptory v nádorových bunkách, môžu aktivovať gény podporujúce ich rast a delenie.

Práve preto sa pri liečbe často využívajú hormonálne terapie, ktorých cieľom je obmedziť pôsobenie estrogénov alebo znížiť ich množstvo v organizme.

Vedci však už dlhšie skúmajú aj ďalší hormonálny receptor, ktorý sa v bunkách rakoviny prsníka nachádza. Ide o androgénový receptor (AR).

Androgény sú hormóny, ktoré sa často spájajú predovšetkým s mužským organizmom, no prirodzene sa nachádzajú aj u žien. Ich pôsobenie je komplexné a závisí od konkrétneho tkaniva i biologických podmienok.

V určitých typoch buniek rakoviny prsníka môže aktivácia androgénového receptora pôsobiť opačne než estrogénová signalizácia.

Namiesto podpory rastu nádoru dokáže za určitých okolností spomaľovať delenie rakovinových buniek.

Otázkou však zostávalo, ako presne tento ochranný mechanizmus funguje.

Vedci našli genetický prepínač, ktorý riadi správanie buniek

Výskumný tím z University of Adelaide, South Australian immunoGENomics Cancer Institute a SAHMRI sa rozhodol preskúmať úlohu génu s označením ZBTB16.

Predchádzajúce pozorovania totiž naznačovali, že jeho vyššia aktivita súvisí s priaznivejším prežívaním pacientok s estrogén-receptor pozitívnou rakovinou prsníka.

Vedci preto predpokladali, že tento gén môže byť dôležitým sprostredkovateľom protinádorového pôsobenia androgénového receptora.

Laboratórne experimenty potvrdili, že aktivácia androgénového receptora skutočne zvyšuje tvorbu bielkoviny ZBTB16.

Keď však výskumníci cielene menili aktivitu samotného génu, nezaznamenali očakávaný zásadný vplyv na schopnosť receptora obmedzovať rast nádorových buniek.

To naznačovalo, že rozhodujúci mechanizmus sa môže skrývať inde.

Pozornosť preto obrátili na regulačné oblasti DNA nachádzajúce sa v blízkosti skúmaného génu.

Napokon identifikovali úsek s označením HRRINT3, ktorý leží v treťom intróne génu ZBTB16.

Ide o takzvaný zosilňovač génovej aktivity, odborne enhancer. Takéto úseky DNA pomáhajú určovať, kedy a ako intenzívne budú určité gény pracovať.

HRRINT3 sa tak ukázal ako dôležitý genetický prepínač, prostredníctvom ktorého androgénový receptor ovplyvňuje správanie nádorových buniek.

Keď prepínač odstránili, rakovinové bunky stratili časť svojej brzdy

Aby vedci overili význam objaveného úseku DNA, využili technológiu genetickej editácie CRISPR/Cas9.

Tá umožňuje cielene zasahovať do vybraných častí genetickej informácie.

Výskumníci pomocou nej odstránili sekvenciu HRRINT3 z laboratórne skúmaných nádorových buniek a následne sledovali, ako sa zmení ich reakcia na aktiváciu androgénového receptora.

Výsledky ukázali, že bez tejto sekvencie receptor nedokázal tak účinne obmedzovať množenie buniek.

Zároveň sa oslabila jeho schopnosť regulovať aktivitu viacerých génov.

Naopak, zvýšila sa aktivita génov spojených s bunkovým cyklom a delením, vrátane génov regulovaných transkripčným faktorom E2F.

Práve tieto procesy sú mimoriadne dôležité pri vzniku a raste nádorov. Rakovinové bunky totiž často strácajú kontrolu nad mechanizmami, ktoré za normálnych okolností určujú, kedy sa bunka môže rozdeliť.

Objav preto naznačuje, že HRRINT3 nie je iba pasívnou súčasťou DNA, ale pomáha sprostredkovať protirastové pôsobenie androgénového receptora.

Zaujímavé je aj to, že podobné účinky vedci pozorovali v skúmaných modeloch rakoviny prostaty, v ktorých je prítomný androgénový receptor.

To však neznamená, že receptor pôsobí rovnako pri všetkých druhoch rakoviny. Jeho účinky sa môžu výrazne líšiť podľa typu nádoru a ďalších molekulárnych okolností.

Objav môže pomôcť určiť, ktoré pacientky budú reagovať na liečbu

Výsledky výskumu otvárajú zaujímavú otázku: Mohli by lekári v budúcnosti podľa aktivity konkrétnych úsekov DNA predpovedať, ktorá pacientka bude na určitú liečbu reagovať najlepšie?

Pri rakovine prsníka je takýto prístup mimoriadne dôležitý.

Aj nádory patriace do rovnakej diagnostickej skupiny sa totiž môžu na molekulárnej úrovni výrazne odlišovať. Liečba účinná u jednej pacientky preto nemusí priniesť rovnaký výsledok u druhej.

Terapie založené na aktivácii androgénového receptora sa už skúmajú ako jedna z možných stratégií pri pokročilej estrogén-receptor pozitívnej rakovine prsníka.

Nové poznatky o sekvencii HRRINT3 by mohli pomôcť lepšie pochopiť, prečo niektoré nádorové bunky na takúto aktiváciu reagujú a iné nie.

V budúcnosti by sa podobné regulačné mechanizmy mohli stať predmetom výskumu nových biomarkerov, teda biologických ukazovateľov pomáhajúcich pri výbere liečby.

Zatiaľ však nie je preukázané, že samotná sekvencia HRRINT3 dokáže spoľahlivo predpovedať úspešnosť terapie u pacientok.

Znamená to, že vedci našli nový liek proti rakovine?

Napriek sľubným výsledkom je potrebné rozlišovať medzi laboratórnym objavom a liečbou, ktorú možno bezpečne používať u ľudí.

Výskum zatiaľ nepreukázal, že zásah do sekvencie HRRINT3 dokáže vyliečiť rakovinu prsníka alebo zastaviť rast nádoru v ľudskom organizme.

Experimenty pomohli identifikovať dôležitý mechanizmus regulácie génov, no jeho praktické využitie si vyžiada ďalšie skúmanie.

Vedci budú musieť zistiť, ako sa tento mechanizmus správa v rôznych typoch nádorov, aký význam má pre odpoveď na existujúce liečivá a či ho možno bezpečne terapeuticky ovplyvniť.

Dôležité bude tiež preskúmať, či sa podobné výsledky potvrdia v ďalších biologických modeloch a napokon aj v klinickom prostredí.

Najväčší prínos objavu preto dnes nespočíva v novej tabletke proti rakovine, ale v lepšom pochopení toho, ako dokáže samotná genetická regulácia ovplyvňovať rast nádoru.

A práve takéto poznatky môžu v budúcnosti pomôcť vyvíjať presnejšie a účinnejšie onkologické terapie.